Калциневринът

Калциневринът (Мога) е протеин фосфатаза, която играе важна роля за активиране на Т клетките на имунната система, но е активна и в други медиирани с калций сигнални пътища в цялото тяло. Чрез дефосфорилиране на протеина NF-AT, този ензим инициира серия от генни транскрипции, които са главно отговорни за характерната работа на Т-лимфоцитите. Благодарение на тази ключова позиция, калциневринът е отправна точка за няколко терапевтични метода на имуносупресия.

Какво е калциневрин?

Ензимът се състои от две субединици: Калциневрин А (приблизително 60 kDa) се грижи за каталитичната функция и има място за свързване на калмодулин, докато калциневрин В (приблизително 19 kDa) е регулаторно активен и има две места за свързване на калциеви йони.

В своето основно състояние CaN е неактивен, защото част от протеина блокира активния център - това се нарича автоинхибиране. Свързването на калмодулин-активираните калмодулин и калциеви йони е необходимо за пълно активиране. Като фосфатаза, калциневринът е присвоен ЕС номер 3.1.3.16, който включва онези ензими, които катализират хидролитичното дефосфорилиране на серинови и треонинови остатъци от други протеини.

Функция, ефект и задачи

Мястото за свързване на субстрата на ензима е особено селективно за NF-ATc (ядрен фактор на активирани Т-клетки, цитозол). Този транскрипционен фактор се намира в клетъчната плазма на лимфоцитите. В основно състояние NF-Atc е фосфорилиран и следователно неактивен.

Ролята на калциневрин в имунния отговор започва с усвояването на антиген - напр. на вирус, бактерия или компоненти на дегенератирани клетки - от клетка на имунната система (моноцити, макрофаги, дендритни клетки и В клетки). След това това вещество се обработва и представя на повърхността на клетката.

Когато антиген-представящите клетки влизат в контакт с Т-клетъчния рецептор на Т-клетките, сигнална каскада се придвижва. Тези извънклетъчни стимули повишават концентрацията на калций в клетката. Калциевите йони се свързват с CaN B, който чрез промяна на структурата на протеина разтваря автоинхибиторния домейн на CaN A и медиира свързването на калмодулин с CaN A. Това прави калциневринът напълно каталитично активен и дефосфорилира богатия на серин регион (SRR) в амино края на NF-ATc. Това води до конформационна промяна на NF-ATc, в резултат на което транскрипционният фактор се транспортира в клетъчното ядро. Там тя задейства транскрипцията на няколко гена, които са отговорни, наред с други неща, за производството на интерлевкини като IL-2.

IL-2 също осигурява активирането на Т-хелперните клетки и синтеза на цитокини, като по този начин насочва работата на цитотоксичните Т-клетки. Докато хелперните клетки контролират други лимфоцити в имунния отговор - напр. чрез узряване на В клетки в плазмени клетки или клетки на паметта и активиране на фагоцити - цитотоксичните Т клетки са отговорни за унищожаването на заразени или дегенерирани клетки в организма. Тъй като този път не може да се следва без калциневрин, ензимът играе ключова роля в имунния отговор.

Допълнителни прицелни протеини на ензима са свързващият протеин на сАМР елемент (CREB) с влияние, напр. върху нервната система и вътрешния часовник и фактор 2 за усилване на миоцитите (MEF2), който отчасти е отговорен за диференцирането на клетките в ембрионалното развитие и играе роля в стресовия отговор на някои тъкани при възрастни.

Образование, възникване, свойства и оптимални стойности

Съществуват различни изоформи на двете субединици (CaN A: 3 изоформи, CaN B: 2 изоформи), някои от които са изразени по различен начин в зависимост от областта на тялото. По-специално се откроява CaN A γ, който се среща изключително в тестисите и участва в узряването на семената там. Въпреки важната роля, която играе в имунната система и нервите, може да се предположи, че калциневринът може да се намери в почти всички тъкани. Регулацията се осъществява по-малко чрез увеличаване или намаляване на синтеза, но чрез калциневриновия инхибитор CAIN. Това предотвратява напр. дефосфорилирането на NF-AT.

Регулирането на отрицателната обратна връзка от RCAN1 гарантира, че не се получава прекомерно висока цитозолна концентрация на CaN. Активиран (дефосфорилиран) NF-AT се свързва с генния промотор на RCAN1 в клетъчното ядро ​​и по този начин задейства транскрипцията. Полученият RCAN1 се свързва с CaN и инхибира неговата активност.

Болести и разстройства

Калциневринът е целта на калциневриновите инхибитори като Циклоспорин, пимекролимус и такролимус. Чрез инхибиране на фосфатазното действие на CaN се причинява имуносупресия, която напр. след трансплантация на органи, за да се намали вероятността от отхвърляне или при автоимунни заболявания за борба с възпалителните процеси.

По този начин, CaN инхибиторите се използват и за лечение на заболявания от ревматоидната група. Други подходи, които в момента се изследват, са борбата с туберкулозата, шизофренията и диабета. Изключителното присъствие на CaN A γ в тестисите предполага възможна роля в разработването на контрацептиви. В случаите на сърдечна хипертрофия, в които е замесен сигналния път на CaN-NA-FT, развитието на хипертрофия може да бъде предотвратено чрез прилагане на CaN инхибитори.

Хората със синдром на Даун имат три 21 хромозоми вместо обичайните две, които кодират калциневрин-инхибиращ протеин. Този инхибитор предотвратява взаимодействието на калциневрин с клетките на кръвоносните съдове и предизвиква процеси на пролиферация в тях. Този факт е особено важен в случай на тумори, тъй като те, наред с други неща, осигуряват кръвоснабдяването им чрез калциневрин. Намесата в този момент може ефективно да предотврати прогресията на рака. Така че можете да намерите напр. значително по-ниска честота на тумори при хора със синдром на Даун и се надява, че целевото инхибиране на този процес ще осигури предимства в борбата срещу рака в бъдеще.

Напоследък също има все повече доказателства, че свързаната с възрастта дисрегулация на калциневрин също може да играе роля в развитието на невронални заболявания като болестта на Алцхаймер. Изследването на сигналните пътища, в които е включен ензимът, разкрива все повече бели петна на биохимичната карта. В същото време тя отваря надеждата, че с помощта на този ключов протеин ще можем по-добре да разберем и лекуваме голям брой различни заболявания в бъдеще.