Ензимна заместителна терапия

Най- Ензимна заместителна терапия се използва за лечение на лизозомни заболявания при съхранение, при които липсата на ензими води до патологично натрупване на продукти на разграждане в лизозомите на клетките.

Липсващите ензими поради генетични дефекти се компенсират с редовни интравенозни инфузии. Тъй като инфузираните синтетични ензими не могат да преминат кръвно-мозъчната бариера поради техния молекулен размер, терапията действа само при заболявания на лизозомното съхранение, които не засягат централната нервна система.

Какво е ензимна заместителна терапия?

Лизозомите са специални клетъчни органели, в които чужди и ендогенни вещества се разграждат и частично се рециклират. За разграждането и транспортирането на веществата са необходими специфични хидролизиращи ензими. Това са протеази, нуклеази, липази и транспортни вещества.

Редица известни генетични дефекти могат да доведат до отказ на някои ензими, така че някои продукти на разпадане се натрупват в патологични количества в лизозомите и се натрупват, докато не достигнат до извънклетъчната матрица, т.е. междуклетъчните пространства, безконтролно. Всички генетични дефекти, които водят до отказ на поне една необходима хидролаза, се обобщават под термина лизозомно съхранение. Ензимната заместителна терапия (ERT, ензимна заместителна терапия) се използва за заместване на липсващите ендогенни ензими със синтетично произведени ензими.

Тъй като хидролазите се състоят от сравнително големи молекули, те не могат да бъдат абсорбирани от червата, без първо да бъдат разградени и инактивирани, така че да могат да се прилагат само чрез интравенозна инфузия. Въпреки това, размерът на ензимните молекули също пречи на кръвно-мозъчната бариера да се пресече, така че терапията да бъде ефективна само при заболявания на лизозомното съхранение, които не засягат централната нервна система (ЦНС).

Функция, ефект и цели

Известни са над 50 различни лизозомни метаболитни нарушения, всяко от които може да се проследи до моногенетичен дефект. Болестите на лизозомно съхранение могат да бъдат разделени в седем различни класа в зависимост от прекалено съхраняваните вещества поради съществуващия ензимен дефект.

Мукополизахаридози и олигозахаридози са предимно подходящи за ERT. Целта на ERT винаги е да компенсира специфичния дефицит на ензима чрез изкуствено доставените ензими, за да се спре болестта или поне по-леко. Подробно се предлагат заместващи ензими за следните лизозомни заболявания:

• Болест на Гоше
• Помпена болест
• Болест на Фабри
• Синдром на Хюрлер-Пфаундлер (мукополизахаридоза I)
• Болест на Хънтър (мукополизахаридоза II)

• Синдром на Maroteaux-Lamy (мукополизахаридоза VI) • Ниман-Пик Б

Болестта на Гоше е най-често срещаното заболяване на лизозомното съхранение. Той се среща в три различни варианта, два от които засягат и нервната система. При неневропатична форма особено се засяга далакът, който значително се разширява и води до вторични увреждания като анемия и увреждане на костния мозък. Типични симптоми са болки в костите и ставите и нарушения на кръвообращението. Острият невропатичен вариант на заболяването показва тежък курс и предлага малък шанс за оцеляване след първите две години от живота.

Болестта Помпе на съхранение се дължи на дефицит на ензима алфа-1,4-глюкозидаза, който участва в голям брой метаболитни процеси. Помпеновата болест води до огромно уголемяване на сърцето (кардиомегалия) и сърдечна недостатъчност. Има ранни, сериозни курсове, които се появяват през първите няколко месеца от живота, както и по-леки форми, които се появяват само в по-късните години от живота.

Болестта на Фабри се причинява от генетичен дефект, свързан с Х, така че само момчетата и мъжете могат да бъдат засегнати от болестта на съхранение. Заболяването обикновено води до симптоми в напреднала детска възраст, включително атаки на болка, кератоми на кожата, проблеми с бъбреците и увреждане на сърдечния мускул. Недостигът на ензима алфа-галактозидаза А води до натрупване на серамид трихексозид, което е причината за задействане на симптомите, което може да повлияе и на вегетативната нервна система.

Не са необичайни пораженията да доведат до инфаркт, инфаркт на бъбреците или дори инсулт. Синдромът на Hurler-Pfaundler е известен още като мукополизахаридоза, тип I и се причинява от нарушаване на метаболизма на гликозаминогликаните. Заболяването е свързано с голямо разнообразие от симптоми, включително тежко умствено увреждане и тежки скелетни промени. Протичането на заболяването е тежко, така че средната продължителност на живота е дадена от 11 до 14 години. Болестта на Хънтър съответства на мукополизахаридоза, тип 2 и е - подобно на болестта на Хърлер - причинена от дефект, свързан с Х. Заболяването се характеризира с курсове с различна тежест, от появяващи се в ранна детска възраст до леки курсове, които се появяват само при възрастни мъже.

Поради най-често срещаните сърдечни симптоми като дефекти на сърдечната клапа и проблеми със сърдечния мускул, продължителността на живота варира от нормална до леко ограничена. Синдромът на Maroteaux-Lamy (MPS VI) е една от мукополизахаридозите, които се наследяват по автозомно рецесивен начин, тъй като причинителният генен дефект не е върху Х хромозомата. Заболяването е много рядко, като има един случай на 455 000 раждания. Известни са леки и тежки форми.

Симптомите са увеличен черен дроб и далак, синдром на карпалния тунел и промени в сърдечните клапи. Niemann-Pick B е сфингомиелинова липидоза, която е едно от лизозомните заболявания за съхранение и се причинява от генетичен дефект на хромозома 11. Докато тип В на заболяването засяга главно черния дроб и далака, тип А също има значителни невронални проблеми.

Можете да намерите лекарствата си тук

Рискове, странични ефекти и опасности

Тъй като много от заболяванията за лизозомно съхранение, които могат да бъдат лекувани с ензимна заместителна терапия, преминават в тежък курс със съответно увеличен процент на смъртност, най-големият риск при ERT е, че избраният заместващ ензим не работи или работи само твърде слабо.

Друг риск се крие по-малко в самата терапия, отколкото във факта, че основното заболяване се разпознава твърде късно, така че ERT може да спре в хода на курса, но вече причинените щети не могат да регресират. При всеки втори лекуван пациент временно реагира на инфузиите със симптоми като треска и втрисане. Причините за това все още не са напълно изяснени. Някои пациенти реагират чрез образуване на антитела и са известни случаи, при които пациентите са реагирали с обриви и бронхоспазъм.